Villa có trận đầu tiên cho đội tuyển bóng đá quốc gia Tây Ban Nha vào ngày 9 tháng 2 năm 2005 trong trận gặp San Marino tại Estadio del Mediterráneo. Bàn thắng đầu tiên của anh cho đội tuyển là pha ghi bàn gỡ hòa 1-1 tại Vòng loại World Cup 2006 với Slovakia.[51]

World Cup 2006

Villa có tên trong danh sách 23 cầu thủ Tây Ban Nha dự World Cup 2006 tổ chức tại Đức và ngay trong trận đầu tiên gặp Ukraina anh đã có hai bàn thắng trong đó có một bàn từ đá phạt trực tiếp.[52] Bàn thắng thứ 3 và cũng là cuối cùng của anh tại giải ghi vào lưới đội tuyển Pháp trong trận Tây Ban Nha thua Pháp 3-1 ở vòng 1/16 và sớm phải rời giải.[53] Anh và đồng đội Fernando Torres là những người ghi nhiều bàn thắng nhất cho Tây Ban Nha tại World Cup 2006 với 3 bàn thắng.[54]

Sau World Cup 2006, Villa tiếp tục là sự lựa chọn hàng đầu trên hàng công đội tuyển Tây Ban Nha tại vòng loại Euro 2008. Suốt vòng loại, anh đã ghi được 6 bàn và cũng là người ghi nhiều bàn thắng nhất ở vòng loại cho đội tuyển Tây Ban Nha. Anh còn ghi bàn trong trận giao hữu gặp đội tuyển Ý vào ngày 26 tháng 3 năm 2008[55] và chính thức có tên trong 23 cầu thủ dự Euro 2008 của huấn luyện viên Luis Aragones.

Euro 2008

Trong trận đấu đầu tiên với đội tuyển Nga vào ngày 10 tháng 6 năm 2008, David Villa đã lập hat-trick đầu tiên của Euro 2008 và là cầu thủ thứ 7 qua các kì Euro làm được điều này để giúp Tây Ban Nha thắng đội tuyển Nga 4-1.[56] Ngoài ra anh còn giành luôn danh hiệu cầu thủ xuất sắc nhất trận đấu Tây Ban Nha - Nga.[57]

Trận thứ hai gặp Thụy Điển vào ngày 14 tháng 6, Villa ghi bàn thắng ấn định tỉ số 2-1 cho Tây Ban Nha ở phút 92 của trận đấu.[58] Bàn thắng này cũng giúp anh lần thứ 2 liên tiếp nhận danh hiệu cầu thủ xuất sắc nhất trận đấu.[57]

Vào vòng tứ kết Euro 2008, Tây Ban Nha gặp đội nhì bảng C, đội tuyển Ý. Trận đấu Ý - Tây Ban Nha diễn ra trong thế trận thận trọng của cả đôi bên và cả Villa cùng Torres gặp phải đội hình phòng thủ nhiều tầng của đội tuyển Ý nên đã không thể ghi bàn và trận đấu kết thúc với tỉ số 0-0 sau 120 phút thi đấu. Trong loạt sút luân lưu, Villa đã thực hiện thành công loạt sút thứ nhất và chung cuộc Tây Ban Nha thắng Ý 4-2 trong loạt sút luân lưu và giành quyền vào bán kết gặp lại đội tuyển Nga.[59]

Tại trận gặp Nga ở bán kết, Villa không ghi được bàn thắng nào và phải rời sân vì chấn thương ngay trong hiệp 1. Với chấn thương này, anh còn không thể tham gia trận chung kết Euro 2008 gặp đội tuyển Đức vào ngày 20 tháng 6. Trong trận chung kết, Tây Ban Nha đã giành thắng lợi 1-0 với bàn thắng của Fernando Torres để lần thứ hai đăng quang ngôi vô địch Euro. Cùng lúc đó, Lukas Podolski của Đức không ghi bàn trong trận chung kết nên David Villa cũng giành luôn danh hiệu Vua phá lưới Euro 2008 với 4 bàn thắng.[60] Anh cùng với người đồng đội Fernando Torres có tên trong Đội hình tiêu biểu của giải đấu này.[61]

Confederations Cup 2009 và vòng loại World Cup 2010

Trong trận đấu đầu tiên của đội tuyển Tây Ban Nha tại Vòng loại World Cup 2010 gặp Bosnia và Herzegovina, Villa chính là người ghi bàn thắng duy nhất của trận đấu. Anh tiếp tục ghi bốn bàn trong ba trận tiếp theo, trong đó có bàn thắng ở phút cuối trận gặp Bỉ và sau đó là bàn thắng vào lưới Chile, giúp anh kết thúc năm 2008 với 12 bàn thắng cho đội tuyển Tây Ban Nha, vượt qua kỷ lục cũ 10 bàn do Raúl lập vào năm 1999.[62] Villa bắt đầu năm 2009 với bàn thắng trong trận giao hữu thắng đội tuyển Anh 2–0.[63] Bàn thắng này cũng giúp cho Villa lập được một kỷ lục khác, đó là cầu thủ Tây Ban Nha đầu tiên ghi bàn trong sáu trận liên tiếp cho đội tuyển khác, vượt qua thành tích cũ của Telmo Zarra và Ladislao Kubala.[64]

Ngày 1 tháng 6 năm 2009, Villa được triệu tập tham dự FIFA Confederations Cup 2009 tại Nam Phi.[65] Trong trận giao hữu trước giải, Villa đã lập hat-trick thứ hai trong màu áo đội tuyển vào lưới Azerbaijan, gần một năm sau hat-trick đầu tiên với Nga tại Euro 2008.[66] Anh ghi bàn ngay trận đấu đầu tiên của Tây Ban Nha tại giải đấu ghi ấn định chiến thắng 5-0 trước New Zealand[67], và trong trận đấu tiếp thaeo anh tiếp tục ghi bàn giúp Tây Ban Nha thắng nhà vô địch châu Á Iraq.[68] Đến trận gặp chủ nhà Nam Phi, anh bỏ lỡ một quả phạt đền nhưng ghi bàn ngay sau đó để giúp Tây Ban Nha dẫn trước.[69] Với ba bàn thắng, Villa giành được danh hiệu Chiếc giày Đồng của giải đấu, đồng thời được chọn vào đội hình tiêu biểu của giải đấu.[70]

Villa có trận đấu thứ 50 cho đội tuyển Tây Ban Nha trong trận thắng 3-2 của Tây Ban Nha trước Macedonia.[71] Ngày 5 tháng 9 năm 2009, Villa ghi hai bàn, đồng thời kiến tạo cho đồng đội ghi hai bàn nữa trong chiến thắng đội tuyển Bỉ 5-0 tại A Coruña.[72] Anh kết thúc năm 2009 bằng cú đúp vào lưới đội tuyển Áo, giúp anh cân bằng kỷ lục ghi bàn trong một năm của chính mình lập vào năm trước.[73] Villa lại ghi bàn ngay trong trận đấu đầu tiên của Tây Ban Nha năm 2010 gặp đội tuyển Pháp ngay tại Stade de France.[74]

World Cup 2010

Trận đấu đầu tiên của đội tuyển Tây Ban Nha tại World Cup 2010, Villa được chọn làm tiền đạo cắm duy nhất, nhưng anh đã không thể làm bất cứ điều gì để giúp Tây Ban Nha khỏi trận thua đầy bất ngờ trước đội tuyển Thụy Sĩ.[75] Năm ngày sau, đội tuyển Tây Ban Nha đã đánh bại đội tuyển Honduras với cú đúp của anh, giúp anh trở thành cầu thủ Tây Ban Nha thứ năm ghi được 5 bàn thắng tại World Cup. Tuy nhiên, anh đã bỏ qua cơ hội lập riêng hat-trick cho mình khi sút hỏng quả penalty, do đó cũng trở thành cầu thủ Tây Ban Nha đầu tiên đá hỏng một quả penalty ở World Cup.[76]

Villa giúp Tây Ban Nha giành suất vào vòng đấu loại trực tiếp khi ghi bàn mở tỉ số trong chiến thắng 2-1 trước Chile.[77] Bàn thắng này giúp anh trở thành cầu thủ Tây Ban Nha ghi nhiều bàn thắng nhất qua các kỳ World Cup, phá vỡ kỷ lục cũ 5 bàn thắng của Emilio Butragueño, Fernando Hierro, Fernando Morientes và Raúl González.[78]

Đến trận đấu vòng 1/16 với Bồ Đào Nha, Villa tiếp tục trở thành người hùng cho Tây Ban Nha khi ghi bàn thắng duy nhất của trận đấu.[79] Trong trận tứ kết với Paraguay, bàn thắng ở phút 83 của anh đã chính thức đưa Tây Ban Nha vào bán kết gặp đội tuyển Đức.[80]

David Villa kết thúc World Cup 2010 với 5 bàn thắng sau khi không ghi bàn ở trận bán kết và chung kết, tuy nhiên anh đã góp công lớn đưa Tây Ban Nha lần đầu đăng quang ngôi vô địch thế giới. Kết thúc giải đấu anh giành danh hiệu Quả bóng đồng và Chiếc giày bạc (có cùng số bàn thắng với Thomas Müller của Đức nhưng Müller có số kiến tạo thành bàn nhiều hơn).[81]

Vòng loại Euro 2012

Trong trận đấu đầu tiên của Tây Ban Nha tại Vòng loại Euro 2012 với Liechtenstein ngày 3 tháng 9 năm 2010, Villa đã một bàn thắng. Bàn thắng này tưởng đã cân bằng kỷ lục ghi bàn tại tuyển Tây Ban Nha của Raúl, tuy nhiên do FIFA xác định bàn thắng trong chiến thắng 6-0 của Tây Ban Nha trước Ba Lan thực chất là do Dariusz Dudka phản lưới nhà, do đó số bàn thắng của anh vẫn là 43.[82] Ngày 12 tháng 10 năm 2010, anh đã cân bằng kỷ lục của Raúl với bàn thắng của anh trong chiến thắng 3-2 trước Scotland tại Hampden Park.

Villa chính thức phá vỡ kỷ lục ghi bàn tại đội tuyển quốc gia của Raúl ngày 25 tháng 3 năm 2011, khi ghi cú đúp trong chiến thắng 2-1 trước Cộng hòa Séc.[83]

Ngày 7 tháng 9 năm 2011, Villa lập cú đúp trong chiến thắng 6-0 trước Liechtenstein.[84] Anh kết thúc vòng loại Euro 2012 với bàn thắng thứ 50 trong màu áo đội tuyển quốc gia trong trận đấu với Scotland. Đây cũng là trận đấu đầu tiên Villa mang băng đội trưởng Tây Ban Nha.[85] Villa có tổng cộng 7 bàn thắng tại vòng loại Euro 2012, tuy nhiên do chấn thương khi thi đấu cho Barcelona, anh đã không thể tham dự Euro 2012.

Confederation Cup 2013 và vòng loại World Cup 2014

Sau khi Tây Ban Nha vô địch Euro 2012, David Villa trở lại đội tuyển trong trận giao hữu với Ả Rập Saudi và ghi bàn chỉ 10 phút sau đó.[86]

Ngày 3 tháng 6 năm 2013, Vicente Del Bosque đã đưa Villa vào danh sách đội tuyển Tây Ban Nha tham dự Confederations Cup 2013.[87] Tại giải đấu này, anh đã ghi ba bàn trong chiến thắng 10-0 trước Tahiti.[88]

World Cup 2014

Villa có tên trong danh sách 23 cầu thủ Tây Ban Nha tham dự World Cup 2014 tại Brasil.[89] Trước khi giải đấu bắt đầu, anh đã tuyên bố sẽ chia tay đội tuyển quốc gia sau khi World Cup 2014 kết thúc.[90] Tây Ban Nha đã bị loại ngay sau vòng bảng. Villa không được ra sân trong hai trận đấu đầu tiên với Hà Lan và Chile và chỉ được thi đấu 56 phút trong trận cuối cùng với Úc, tuy nhiên chính anh là người đã ghi bàn mở tỉ số trong chiến thắng 3-0 của Tây Ban Nha[91] và được FIFA bầu chọn là Cầu thủ xuất sắc nhất trận đấu.[92] Villa đã bật khóc trên băng ghế kỹ thuật vì bị huấn luyên viên Del Bosque thay ra giữa chừng và sau trận đấu, huấn luyện viên đội tuyển Tây Ban Nha đã phát biểu: "Tôi đã không biết rằng đây sẽ là trận đấu cuối cùng của cậu ấy. Tôi hiểu sự thất vọng của Villa, hẳn là cậu ấy khó chịu với tôi."[93]